Research group
消化管研究班/炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎・クローン病)

消化管
人間の体内には、口から胃へ、さらに腸をへて肛門まで続く1本の「消化管」があります。消化管の長さは約6メートルといわれています。消化管は、食べた物を分解・消化し、必要な栄養分と水分を吸収した後、老廃物を便として排泄します。口から摂取された食べ物が便として排泄されるまでの時間は、約24時間から48時間です。
消化管の働き
① 口:食物が口内で咀嚼される間に、唾液と混ざり、唾液中のアミラーゼにより消化が始まります。
② 食道、胃、十二指腸:食物は食道を通過し胃に到達すると、一旦胃内に貯留し撹拌され、胃液中の酵素や酸によってタンパク質が消化されます。
③ 小腸:胃で撹拌された食物は十二指腸に流れ込み、そこで膵液や胆汁と混ざり、さらに各種酵素の消化作用を受けつつ、小腸内を移動していきます。この移動の間に各種栄養素が吸収されます。
④ 大腸:大腸では水と電解質が吸収され、消化吸収されなかったものや老廃物を肛門まで運搬します。
炎症性腸疾患
消化管、主に大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症または潰瘍をひきおこす原因不明の疾患の総称を炎症性腸疾患(Inflammatory Bowel Disease:IBD)といいます。代表的な病気は潰瘍性大腸炎とクローン病です。日本では現在それらの病気の患者数は急激に増加しています(下図)。

潰瘍性大腸炎医療受給者証交付件数の推移

クローン病医療受給者証交付件数の推移


厚生労働省 難病情報センター

潰瘍性大腸炎

潰瘍性大腸炎は大腸の粘膜(最も内側の層)にびらんや潰瘍(図1)ができる大腸の炎症性疾患です。病変は直腸から連続的に、そして上行性(口側)に広がる性質があり、最大で直腸から結腸全体に拡がります。この病気は病変の拡がりにより下記のように分類されます。
図1
発症年齢
発症年齢のピークは男性で20~24歳、女性では25~29歳にみられますが、若年者から高齢者まで発症します。男女比は1:1で性別に差はありません。喫煙をする人はしない人と比べて発病しにくいと言われています
潰瘍性大腸炎

厚生労働省 難病情報センター

原因と遺伝
これまでに腸内細菌の変化や、本来は外敵から身を守る免疫機構が正常に機能しない自己免疫 反応の異常、あるいは食生活の変化の関与などが考えられていますが、まだ原因は不明です。 また、家族内での発症も認められており、何らかの遺伝的因子が関与していると考えられてい ます。欧米では患者さんの約20%に炎症性腸疾患の近親者がいると報告されています。近 年、世界中の研究者によりこの病気の原因を含めた特定の遺伝子探索が続けられていますが、 現時点では遺伝に関する明解な回答は得られていません。遺伝的要因と食生活などの環境要因 などが複雑に絡み合って発病するものと考えられています。

治 療

原則的には薬による内科的治療が行われます。しかし、重症の場合や薬物療法が効かない場合には手術が必要となります。
内科的治療
現在、潰瘍性大腸炎を完治に導く内科的治療はありませんが、腸の炎症を抑える有効な薬物治療は存在します。
〈5-アミノサリチル酸薬(5-ASA)製薬〉
5-ASA 製薬には従来からのサラゾスルファピリジン(サラゾピリン)と、その副作用を軽減するために開発された改良新薬のメサラジン(ペンタサ(錠剤・顆粒)、アサコール、リアルダ)があります。経口や直腸(ペンタサ座薬・注腸)から投与され、持続する炎症を抑えます。5-ASA 製薬は軽症から中等症の潰瘍性大腸炎に有効で、再燃予防にも効果があります。
〈副腎皮質ステロイド薬〉
代表的な薬剤はプレドニゾロン(プレドニン)です。経口や直腸からあるいは経静脈的に投与されます。この薬剤は中等症から重症の患者さんに用いられ、強力に炎症を抑えますが再燃を予防する効果は認められないため、長期の持続投与はおこないません。最近はブデソニドという種類のステロイド薬をフォーム製剤として肛門から注入する治療も有用性が証明されています。
〈血球成分除去療法〉
薬物療法ではありませんが、血液中から異常に活性化した白血球を取り除く治療法で、LCAP(白血球除去療法:セルソーバ)、GCAP(顆粒球除去療法:アダカラム)があります。副腎皮質ステロイド薬で効果が得られない患者さんの活動期の治療に用いられます。
〈免疫調節薬または抑制薬〉
アザチオプリン(イムラン、アザニン)や6-メルカプトプリン(ロイケリン)はステロイド薬を中止すると悪化してしまう患者さんに有効です。シクロスポリン(サンディミュン)やタクロリムス(プログラフ)はステロイド薬が無効の患者さんに用いられます。また、後述する抗TNFα抗体製剤の種類によっては、患者さん自身の体が製剤に対する自己抗体を作ってしまうため、長期使用にて効果が落ちてしまいます。免疫調節薬はこの自己抗体の産生を抑制し、抗TNFα抗体製剤の作用を持続させる効果もあります。
〈抗TNFα 抗体製剤〉
インフリキシマブ(レミケード)やアダリムマブ(ヒュミラ)、ゴリムマブ(シンポニー)といった注射薬が使用されます。TNFαという、体の中で炎症を強力に誘導する因子の活性を阻害することで、炎症を抑制します。ステロイドに効果がない場合に用いられ、高い有効性を示しています。
〈JAK 阻害剤〉 2019 年に使用が承認されたトファシチ二ブ(ゼルヤンツ)は白血球(リンパ球)からの炎症誘発物質を広い範囲で阻害することで、腸管の炎症を抑制します。抗TNFα 抗体製剤に対して無効な場合でも、高い有効率を示します。
〈抗α4β7 インテグリン抗体〉
2019 年に使用が承認されたベドリズマブ(エンタイビオ)は、血液の中を循環しているリンパ球が大腸や小腸の粘膜に血管の中から出てくるところをブロックします。こちらも抗TNFα抗体製剤に対して無効な場合でも、高い有効率を示すと報告されています。
〈抗IL12/23 抗体製剤〉
2020 年に使用が承認されたウステキヌマブ(ステラーラ)はIL(インターロイキン)12と23の活性を抑制します。IL12/23 は体内でTNFαをはじめ、さまざまな炎症増強因子の活性を誘導します。ステラーラはIL12/23 を抑制することにより、TNFαをはじめ複数の炎症増強因子を抑制することで、クローン病による腸管の炎症を抑制します。抗TNFα 抗体製剤に対して無効な場合でも、高い有効率を示します。

当院では上記の治療法全てをおこなっており、その有効性などを評価しています。

クローン病

1932 年にニューヨークのマウントサイナイ病院の内科医クローン先生らによって限局性回腸炎としてはじめて報告された病気です。クローン病は主として若年者にみられ、口腔にはじまり肛門にいたるまでの消化管のどの部位にも炎症や潰瘍(図2)が起こりえますが、小腸と大腸を中心として特に小腸末端部が好発部位です。非連続性の病変(病変と病変の間に正常部分が存在すること)を特徴とします。それらの病変により腹痛や下痢、血便、体重減少などが生じます。
クローン病
図2
クローン病
発症年齢
10歳代~20歳代の若年者に好発します。発症年齢は男性で20~24 歳、女性で15~19 歳が最も多くみられます。男性と女性の比は、約2:1 と男性に多くみられます。世界的にみると、先進国に多く北米やヨーロッパで高い発症率を示します。衛生環境や食生活が大きく影響し、動物性脂肪、タンパク質を多く摂取し、生活水準が高いほどクローン病にかかりやすいと考えられています。喫煙をする人は喫煙をしない人より発病しやすいと言われています。

厚生労働省 難病情報センター

原因と遺伝
クローン病は遺伝病ではありません。しかし、人種や地域によって発症する頻度が異なり、また家系内発症もみとめられることから、遺伝的な因子の関与が考えられています。クローン病を引き起こす可能性の高い遺伝子がいくつか報告されていますが、現在のところ、一つの遺伝子と関連して発症するのではなく、いくつかの遺伝子と環境因子などが複雑に絡み合って発症していると考えられています。
症 状
クローン病の症状は患者さんによってさまざまで、侵される病変部位(小腸型、小腸・大腸型、大腸型)によっても異なります。その中でも特徴的な症状は腹痛と下痢で、半数以上の患者さんでみられます。さらに発熱、下血、腹部腫瘤、体重減少、全身倦怠感、貧血などの症状もしばしば現れます。またクローン病は瘻孔、狭窄、膿瘍などの腸管の合併症や関節炎、虹彩炎、結節性紅斑、肛門部病変などの腸管外の合併症も多く、これらの有無により様々な症状を呈します。
クローン病の症状
診 断
クローン病は小腸に病変を認めることが多いため、小腸の検査は必須です。近年、小腸内視鏡カプセル内視鏡が進歩し、小腸全体を詳細に観察することが可能となりました。当院でもそれらの検査を駆使してクローン病の病態をしっかり把握した上で、適切な治療をおこなっています。

ダブルバルーン小腸内視鏡

クローン病

小腸カプセル内視鏡

クローン病
治 療
クローン病の治療としては、内科治療(栄養療法や薬物療法など)と外科治療があります。内科治療が主体となることが多いのですが、腸閉塞や穿孔、膿瘍などの合併症には外科治療が必要となります。
栄養療法・食事療法
栄養状態の改善だけでなく、腸管の安静と食事からの刺激を取り除くことで腹痛や下痢などの症状の改善と消化管病変の改善が認められます。栄養療法には経腸栄養と完全中心静脈栄養があります。経腸栄養療法は、抗原性を示さないアミノ酸を主体として脂肪をほとんど含まない成分栄養剤と少量のタンパク質と脂肪含量がやや多い消化態栄養剤があります。完全中心静脈栄養は高度な狭窄がある場合、広範囲な小腸病変が存在する場合、経腸栄養療法を行えない場合などに用いられます。病気の活動性や症状が落ち着いていれば、通常の食事が可能ですが、食事による病態の悪化を避けることが最も重要なことです。一般的には低脂肪・低残渣の食事が奨められていますが、個々の患者さんで病変部位や消化吸収機能が異なっているため、主治医や栄養士と相談しながら自分にあった食品を見つけていくことが大事です。
内科的治療
現在、クローン病を完治に導く内科的治療はありませんが、腸の炎症を抑える有効な薬物治療は存在します。
〈5-アミノサリチル酸薬(5-ASA)製薬〉
5-ASA 製薬には従来からのサラゾスルファピリジン(サラゾピリン)と、その副作用を軽減するために開発された改良新薬のメサラジン(ペンタサ(錠剤・顆粒))があります。クローン病では経口で投与され、持続する炎症を抑えます。
〈副腎皮質ステロイド薬〉
代表的な薬剤はプレドニゾロン(プレドニン)です。経口や直腸からあるいは経静脈的に投与されます。この薬剤は中等症から重症の患者さんに用いられ、強力に炎症を抑えますが再燃を予防する効果は認められないため、長期の持続投与はおこないません。最近は副作用が少ないブデソニドという種類のステロイド薬を用いることも多くなりました。
〈血球成分除去療法〉
薬物療法ではありませんが、血液中から異常に活性化した白血球を取り除く治療法で、LCAP(白血球除去療法:セルソーバ)、GCAP(顆粒球除去療法:アダカラム)があります。大腸型クローン病に対して有効であるとされています。
〈免疫調節薬〉
アザチオプリン(イムラン、アザニン)や6-メルカプトプリン(ロイケリン)はステロイド薬を中止すると悪化してしまう患者さんに有効です。長期の維持治療に有効です。また、後述する抗TNFα抗体製剤の種類によっては、患者さん自身の体が製剤に対する自己抗体を作ってしまうため、長期使用にて効果が落ちてしまいます。免疫調節薬はこの自己抗体の産生を抑制し、抗TNFα抗体製剤の作用を持続させる効果もあります。
〈抗TNFα 抗体製剤〉
インフリキシマブ(レミケード)やアダリムマブ(ヒュミラ)、ゴリムマブ(シンポニー)といった注射薬が使用されます。TNFαという、体の中で炎症を強力に誘導する因子の活性を阻害することで、炎症を抑制します。ステロイドに効果がない場合に用いられ、高い有効性を示しています。
〈抗IL12/23 抗体製剤〉 2019 年に使用が承認されたウステキヌマブ(ステラーラ)はIL(インターロイキン)12と23の活性を抑制します。IL12/23 は体内でTNFαをはじめ、さまざまな炎症増強因子の活性を誘導します。ステラーラはIL12/23を抑制することにより、TNFαをはじめ複数の炎症増強因子を抑制することで、クローン病による腸管の炎症を抑制します。抗TNFα 抗体製剤に対して無効な場合でも、高い有効率を示します。
〈抗α4β7 インテグリン抗体〉
2019 年に使用が承認されたベドリズマブ(エンタイビオ)は、血液の中を循環しているリンパ球が大腸や小腸の粘膜に血管の中から出てくるところをブロックします。こちらも抗TNFα抗体製剤に対して無効な場合でも、高い有効率を示すと報告されています。

当院では上記の治療法全てをおこなっており、その有効性などを評価しています。

当院における新たな試み

当院では、炎症性腸疾患の病態解明適切な治療選択を目指し、以下の臨床研究をおこなっています。
新規内視鏡画像強調システムによる潰瘍性大腸炎の内視鏡診断
これまで、大腸内視鏡による潰瘍性大腸炎の診断は「肉眼による見た目」に頼ってきました。しかし、粘膜の炎症を正確に把握したり、その後の患者さんの経過を予測するには不確実であることが、世界的にも報告されています。そこで、当院が中心となって開発したフジフィルム社製の新規画像強調システム(LinkedColor Image: LCI)を用いて観察することにより、これまで人間の目では確認できなかった粘膜の赤みが見えるようになりました(図中の右列の写真(LCI))。この新たな分類で、LCI-Aと診断された患者さんは、LCI による観察でも発赤を認めず、その後の経過において潰瘍性大腸炎の増悪は一人も認めていません。2017 年にはその有効性を英文論文で報告し、世界に発信しています。

LCIによる新たな内視鏡分類

Uchiyama K, Takagi T, Naito Y., et al, Journal of Crohn’s and colitis 2017

薬剤血中濃度測定による治療の最適化
抗TNFα抗体製剤、抗IL12/23 抗体製剤、抗α4β7 インテグリン抗体は抗体の血中濃度がその効果を決定する上で非常に重要であることが報告されています。当院ではこれらの薬剤の血中濃度を測定することにより、投与している薬剤の種類や投与量が適切かどうか検討しています。「血中濃度が高くても効果を認めない場合などは別の薬剤に変更した方が良い」など、薬剤の血中濃度を測定することにより、患者さんにとって最適な治療を選択できます。
腸内細菌解析による病態解明
近年、腸内細菌は様々な疾患に関連していると考えられています。特に炎症性腸疾患においてはその関連が広く研究されていますが、未だに詳細は不明です。当院では健常人との違いや治療前後での変化など、炎症性腸疾患の患者さんの腸内細菌を解析することにより、炎症性腸疾患における腸内細菌の関わりを検討しています。これまでは便を採取して腸内細菌を解析することが一般的でしたが、当院での検討により便からの解析以外に、内視鏡検査施行時に特殊な細菌採取ブラシを用いて、病変部に限定した腸内細菌の採取が可能であることが分かりました。この技術により、これまで以上に詳細な腸内細菌の検討が可能となっています。

関連論文

和文
  1. 内山和彦, 高木智久, 内藤裕二, 伊藤義人「炎症性腸疾患治療の最前線:新たな転換期を迎えた生物学的製剤」京都府立医科大学雑誌 128(4) 245-254 2019年4月
  2. 高木智久, 井上亮, 柏木里織, 北江博晃, 内山和彦, 内藤裕二「機能性食品と腸内細菌・腸内環境 日本人健常成人における便性状からみた腸内細菌叢」機能性食品と薬理栄養 12(2) 54‐59 2018年10月
  3. 内山和彦, 高木智久, 内藤裕二「炎症性腸疾患の粘膜治癒を考える II 各論(1)潰瘍性大腸炎の画像診断modality c.LCI/BLI」Intestine 22(4) 330‐335 2018年7月
  4. 高木智久, 向井理英子, 福居顕文, 内山和彦, 半田修, 内藤裕二「症例から学ぶIBD鑑別診断のコツ 第38回 NSAIDs腸炎」IBD Research 12(2) 125‐129 2018年6月
  5. 高木智久, 柏木里織, 鎌田和浩, 内山和彦, 半田修, 小西英幸, 内藤裕二, 伊藤義人「便性状と腸内細菌叢との関連に関する検討」日本内科学会雑誌 107 238 2018年2月
  6. 高木智久, 内山和彦, 内藤裕二「消化管治療薬 外来での使いどころ 領域別消化管治療薬の使い方《下部消化管領域》プロバイオティクス」内科 121(2) 277‐280 2018年2月
  7. 東村 泰希, 内藤 裕二「腸管バリア機能における亜鉛の重要性」 ビタミン 2017 年 91 巻 7 号 p. 437-440
  8. 内山和彦, 内藤裕二「腸炎まるわかり〔全身疾患に合併〕膠原病に伴う腸病変」消化器内視鏡 29(1) 145‐149 2017年1月
  9. 内山和彦「IBD治療のcritical point―私ならこうする 6 クローン病―初発例の治療方針(1)Step‐upによる治療法」臨床消化器内科 31(6) 675‐681 2016年5月
  10. 田中信, 内山和彦, 高木智久, 内藤裕二「クローン病治療の最前線 IV 抗TNF‐α抗体製剤の二次無効例への対処法」Intestine 20(2) 145‐152 2016年3月
  11. 内藤裕二, 内山和彦, 高木智久「炎症性腸疾患(Inflammatory bowel disease:IBD)に対する分子標的治療」京都府立医科大学雑誌 123(4) 233-245 2014年4月
英文
  1. Uchiyama K, Naito Y, Takagi T. Intestinal microbiome as a novel therapeutic target for local and systemic inflammation. Pharmacol Ther. 2019 Jul;199:164-172
  2. Kashiwagi S, Naito Y, Inoue R, Takagi T, Nakano T, Inada Y, Fukui A, Katada K, Mizushima K, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, Ishikawa T, Itoh Y. Mucosa-Associated Microbiota in the Gastrointestinal Tract of Healthy Japanese Subjects. Digestion. 2019 Feb 5:1-14
  3. Takagi T, Naito Y, Inoue R, Kashiwagi S, Uchiyama K, Mizushima K, Tsuchiya S, Dohi O, Yoshida N, Kamada K, Ishikawa T, Handa O, Konishi H, Okuda K, Tsujimoto Y, Ohnogi H, Itoh Y. Differences in gut microbiota associated with age, sex,and stool consistency in healthyJapanese subjects. J Gastroenterol. 2019 Jan;54(1):53-63
  4. Naito Y, Uchiyama K, Takagi T. A next-generation beneficial microbe: Akkermansia muciniphila. J Clin Biochem Nutr. 2018 Jul;63(1):33-35.
  5. Takagi T, Naito Y, Inoue R, Kashiwagi S, Uchiyama K, Mizushima K, Tsuchiya S, Okayama T, Dohi O, Yoshida N, Kamada K, Ishikawa T, Handa O, Konishi H, Okuda K, Tsujimoto Y, Ohnogi H, Itoh Y. The influence of long-term use of proton pump inhibitors on the gut microbiota: an age-sex-matched case-control study. J Clin Biochem Nutr. 2018 Jan;62(1):100-105
  6. Uchiyama K, Takagi T, Kashiwagi S, Toyokawa Y, Tanaka M, Hotta Y, Dohi O, Okayama T, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Ishikawa T, Handa O, Konishi H, Kishimoto M, Yagi N, Naito Y, Itoh Y. Assessment of Endoscopic Mucosal Healing of Ulcerative Colitis Using Linked Colour Imaging, a Novel Endoscopic Enhancement System. J Crohns Colitis. 2017 Aug 1;11(8):963-969
  7. Takagi T, Uchiyama K, Naito Y. The therapeutic potential of carbon monoxide for inflammatory bowel disease. Digestion. 2015;91(1):13-8
  8. Uchiyama K, Takagi T, Iwamoto Y, Kondo N, Okayama T, Yoshida N, Kamada K, Katada K, Handa O, Ishikawa T, Yasuda H, Sakagami J, Konishi H, Yagi N, Naito Y, Itoh Y. New genetic biomarkers predicting azathioprine blood concentrations in combination therapy with 5-aminosalicylic acid. PLoS One. 2014 Apr 24;9(4):e95080.

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